上海药物所考研有多难，上海药物所考研有多难考
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作者：Jevin
导读：随着COVID-19大流行进入第三年，多种疫苗及药物已经获批。然而，由于SARS-CoV-2的快速突变，这场公共卫生危机尚未完全得到控制，因此，寻找更多潜在药物靶点和新药迫在眉睫。作为SARS-CoV-2的重要结构蛋白之一，N蛋白在病毒的许多生理过程中起着至关重要的作用，尤其是，当它与病毒RNA结合形成RNP复合物时。
2022年10月27日，北京协和医院张抒扬课题组联合清华大学生命学院薛毅课题组以及中国科学院上海药物研究所徐华强课题组，在《Science Bulletin》上发表了研究论文。研究团队分别解析了SARS-CoV-2 N蛋白的NTD和CTD的晶体结构，同时首次解析了NTD与RNA复合物的晶体结构。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927322004819
N蛋白
01
核衣壳蛋白作为冠状病毒的主要结构蛋白之一，在新冠病毒的生命周期中起着至关重要的作用。它可以与病毒RNA形成核糖核蛋白复合物，以保护病毒基因组，参与病毒粒子的组装。同时，N蛋白还可以调节病毒的复制、转录、与膜蛋白的相互作用，一些研究也发现，N蛋白还与宿主蛋白相互作用，来诱导宿主的免疫反应或调控被感染细胞的细胞周期。
N蛋白由N端结构域（NTD），C端结构域（CTD）以及三个内源的无序区组成，N端主要发挥与RNA结合的功能，C端的功能主要是多聚化。鉴于N蛋白的重要性，NTD和CTD可能成为药物开发的关新型靶点，而且帮助人们加深对RNP形成过程的理解。
头孢曲松钠的双重抑制作用
02
头孢曲松钠作为头孢菌素的一种，常用于治疗细菌感染，如伤口感染、呼吸道感染和腹腔内感染。目前，研究人员正在进行一项临床试验，验证头孢曲松钠在COVID-19引起的肺部感染中的治疗效果。
研究人员首先证实了这种小分子对SARS-CoV-2的N蛋白的抑制作用。根据RNP形成的过程，N蛋白有两种主要的抗病毒策略：阻断病毒RNA的包装或抑制N蛋白的寡聚化。先前筛选的药物仅能抑制NTD的功能。
研究显示，头孢曲松钠对NTD和CTD均有抑制作用。根据NTD-头孢曲松钠复合物的对接模型，头孢曲松钠主要影响17个残基，包括与dsRNA结合的残基（R92，R107和Y109）。同时，SPR测定还检测到KDN-NTD和头孢曲松钠的值为8.3 μmol/L，头孢曲松钠在相似浓度范围内可与RNA竞争N-NTD结合。
因此，头孢曲松钠通过占据RNA结合位点来阻断NTD与RNA之间的相互作用，抑制RNP的形成，从而进一步中断SARS-CoV-2的生命周期。最近，奥密克戎（B.1.1.529）被报告为一种值得关注的变种。然而，N蛋白（P13L，R203K和G204R）的突变仅发生在三个IDR区域，而不是保守的NTD和CTD结构域。因此，这些与RNA结合的位点可以作为保守的药物靶标，头孢曲松钠也可以作为OMICRON的有效抑制剂。
研究价值
03
研究人员分析了SARS-CoV-2的N蛋白中NTD和CTD的晶体结构以及NTD-RNA复合物的晶体结构。研究结构揭示了NTD的新型四聚体构型，并鉴定了NTD结合RNA的独特结合模式。同时，还发现头孢曲松钠是一种抑制剂，可阻断NTD的RNA结合并抑制RNP的形成，或可中断SARS-CoV-2的生命周期。这些结构信息将为靶向N蛋白的抗病毒药物设计的后续研究提供新的见解。
参考资料：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927322004819
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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