上海有机所考研，上海有机所考研难度
烯醇化合物的不对称烷基化是构建构建羰基α位烷基化的最基本和最重要的方法之一。目前化学界最为广泛的羰基α烷基化的方法为插入手性辅助基团，例如Evans 辅基。通常，这种烷基化具有高到优异的立体选择性，在新生成的手性碳中心具有可预测的立体化学性质，并且底物范围广。然而，化学计量助剂的繁琐引入和随后的脱除使这些方法的综合效率降低。
(图片来源：Nat. Commun.)
近日，上海有机所殷亮课题组报道由α-亚氨基酯生成的烯醇化合物的铜（I）催化的不对称烷基化，该方法展示了具有优异对映选择性的重要手性α-氨基酸衍生物。至于亲核试剂，直链和环状α亚氨基酯都非常有效，而对于亲电试剂，烯丙基溴、丙炔基溴、溴苄、α-溴羰基化合物和烷基碘化物作为合适底物。对照实验表明， α-亚氨基酯通过与铜（I）-膦配合物配位活化， 在温和碱性条件下提供稳定的铜（I）-醇化物。
条件优化：作者以α-亚氨基酯 1a和烯丙基溴（ 2a）为模型底物。在存在 5 mol % Cu(CH3CN)4PF6、5 mol % （R）-BINAP 和 1.2 当量 K3PO4，所需的烷基化过程在室温下以54%的产率和63%ee进行。作者筛选几种市售的膦配体，这些配体具有手性轴，或两个立体中心，或手性平面，确定（R，R）-Ph-BPE作为产物 3aa作为上级配体，产率为44%，ee为83%。作者进一步研究取代基对恶唑啉基团的影响（S，SP)-tBu-FOXAP 作为最佳配体，因为 3aa 的产率为 99%，ee含量为 96%，反应在0°C下的反应得到相同的结果。
(图片来源：Nat. Commun.)
含有α-亚氨基酯的烷基卤化物的底物范围，几种具有末端烯烃或内部烯烃的烯丙基溴作为底物，反应得到的产物以获得令人满意的结果（ 3aa-3ad，87-97%，94-98% ee）。此外，炔丙基溴化物 2e和 2f可作为出色的烷基化试剂（ 3ae-3af，76-91%，91-96%ee）。与苯基环上带有取代基的几种苄基溴的反应均具有优异的产率和对映选择性（ 3ag-3ak，93-98%，94-99% ee），不受取代基位置的显着影响。在苯基环上含有两个取代基的溴苄基也是合适的亲电试剂（ 3al-3ar，90-97%，93-99%ee）。值得注意的是，两个杂苄基溴（ 2s和 2t）作为很好的亲电试剂（ 3as-3at，90-96%，98-99%ee）。同时，α-溴苯乙酮（ 2u）和α-溴乙酸乙酯（ 2v）都成功地应用于烷基化反应，反应可以得到手性1，4-二羰基化合物，收率和对映选择性的结果令人满意（ 3au-3av，88-93%，87-91%ee）。值得注意的是，在这些反应中没有观察到二烷基化产物。
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作者研究了通过烷基化过程，在这些反应中，DME是优于其他反应的溶剂。为了便于操作，烷基化产生的不稳定产物在酸性条件下裂解，并由Fmoc基团保护。考虑到四取代立体中心的体积大，这些反应在室温下进行。作者通过使用α-亚氨基酯 1b作为亲核试剂，烯丙基化（ 3ba和 3bd）、炔丙基化（ 3be）、苄基化（ 3bh、3bi和 3bl）以及与α-溴苯乙酮（ 3bu）的烷基化反应顺利发生，以中等至高产率提供具有优异对映选择性（73-99%，96-99% ee）的产物。
(图片来源：Nat. Commun.)
不对称烷基化反应从直链α亚胺基酯（1a-1d）进一步扩展到环状酯（1e-1i），如下图所示，以 1e为烯醇酸盐的前体，烯丙基化、炔丙基化、苄基化以及与α-溴苯乙酮和α-溴乙酸酯的烷基化反应以高至优异的对映选择性（ 3ea， 3ed， 3ee， 3eg， 3eu和 3ev，63-96%，83-96%ee）。此外，环状亚氨基酯（ 1f-1h）的烷基化反应以中等至高产率发生，具有出色的对映选择性（ 3fa, 3fe, 3fg, 3ga, 3gd′, 3ge′, 3he和3 hg，79-99%，94-99%ee）。然而，衍生自丝氨酸的环状亚氨基酯（ 1i）不是合适底物，反应仅获得 3ig的产率为13%。
(图片来源：Nat. Commun.)
参考资料：Copper(I)-catalyzed asymmetric alkylation of α-imino-esters. Nat. Commun. 2023, doi: 10.1038/s41467-023-37967-y
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