临床医学研究，临床医学研究期刊
众所周知，新药研发是一场“九死一生”的冒险，不仅投资回报率低，新药研发失败甚至可能意味着一场灭顶之灾。然而正如“失败是成功之母”，尽管大部分的失败临床研究最后无法发表，但总有一些设计周密、发人深省的高质量失败临床研究最终得以发表在顶尖的专业期刊。从这些发表在顶刊的失败临床研究中，研究者们更能从中吸取宝贵经验，窥见成功的可能性。
医药魔方DeepMed数据库是一款汇集指南循证的专业级医学数据库，第一时间快速收录全网最新高质量医学数据并通过AI+HI进行结构化处理，目前已收录2万+指南、7.5万+循证文献、1.2万+临床试验（截止2022年12月）。在医药魔方DeepMed数据库“循证数据”版块，搜索今年肿瘤学领域发表在期刊中的失败临床研究（临床结果为“非优/非劣/相似”或“不佳”或“终止”）共有274篇，然后根据期刊影响因子排序及人工筛选，共选取影响因子＞50期刊中发表的失败肿瘤临床研究共10余篇，根据癌种进行区分并汇总。今日先推送肺癌、乳腺癌、结直肠癌领域的8个失败临床研究。
图：医药魔方DeepMed数据库“循证数据”版块2022肿瘤领域失败临床研究搜索结果
简要目录：
1.肺癌：
①BFAST研究C队列：高bTMB转移性非小细胞肺癌患者中应用阿替利珠单抗对比化疗无显著生存获益（Nat Med）
②NCT02888743研究：免疫治疗耐药的转移性NSCLC中，联合放疗并不能给PD-L1联合CTLA-4抑制剂带来更大生存获益（Lancet Oncol）
③ATLANTIS研究：芦比替定联合多柔比星治疗复发性SCLC不能进一步提高生存获益（Lancet Respir Med）
2.乳腺癌：
①NeoTRIPaPDL1研究：新辅助化疗加用阿替利珠单抗未能改善三阴性乳腺癌患者pCR率（Ann Oncol）
②IMpassion050研究：阿替利珠单抗联合靶向及化疗作为新辅助治疗HER2阳性乳腺癌未提升pCR（J Clin Oncol）
③UNIRAD研究：依维莫司联合内分泌治疗高危HR阳性乳腺癌并未提升DFS（J Clin Oncol）
3.结直肠癌：
①TRIPLETE研究：在转移性RAS/BRAF野生型结直肠癌患者中，帕尼单抗联合mFOLFOXIRI并未带来更优生存获益（J Clin Oncol）
②PERIOP-01研究：延长围术期低分子肝素治疗时间不能提升结直肠癌患者生存获益（BMJ）
肺癌
1.BFAST研究C队列：高bTMB转移性非小细胞肺癌患者中应用阿替利珠单抗对比化疗无显著生存获益
原标题：Atezolizumab versus chemotherapy in advanced or metastatic NSCLC with high blood-based tumor mutational burden: primary analysis of BFAST cohort C randomized phase 3 trial.【1】
第一作者：Solange Peters等，瑞士洛桑大学
期刊及时间：Nat Med. 2022 Sep;28(9):1831-1839.
PMID：35995953；DOI：10.1038/s41591-022-01933-w；NCT号：NCT03178552
BFAST研究是一项开放标签、全球多中心前瞻性III期临床试验，研究主要纳入无EGFR敏感突变和ALK融合阳性的IIIB-IV期非小细胞肺癌患者，选取血液TMB（bTMB）≥10的人群，进行1:1随机分组至阿替利珠单抗和化疗组。主要终点为研究者评估的bTMB≥16人群的PFS差异。
研究自2017年开始入组，共纳入472人作为ITT人群。结果发现：在bTMB≥16人群中，阿替利珠单抗组的PFS相比化疗组有所延长，但未达到统计学差异（中位：4.5 vs 4.3个月，HR 0.77，95%CI 0.59-1.00，P=0.053）。阿替利珠单抗组的12个月和18个月PFS率均高于化疗组（12个月：24% vs 7%；18个月：14% vs 1%）。值得一提的是，在bTMB≥16的非鳞癌患者中，阿替利珠单抗组有显著获益（HR 0.65，95%CI 0.48-0.88）。
在次要终点方面，bTMB≥16人群中，阿替利珠单抗组的OS相比化疗组有延长，但同样没看到显著差异（中位：13.3 vs 10.3个月，HR 0.87，95%CI 0.64-1.17，P=0.129）。阿替利珠单抗组的12个月和18个月OS均高于化疗组，ORR和DoR也高于化疗组。
在bTMB≥10的所有试验人群中，没有看到两组在PFS和OS的显著统计学差异。安全性方面，阿替利珠单抗组不良反应导致的试验终止率更低（10% vs 20%）。
图：bTMB≥16人群的K-M生存曲线（来源：原文）
图：BFAST研究主要结果（来源：医药魔方DeepMed数据库）
研究结论：BFAST研究队列C没有达到其主要终点，即在bTMB≥16的人群中，研究者评估的无进展生存期无统计学意义（P = 0.053）。未来需要谨慎探索bTMB的cutoff值、影响因素、检测方法或其他联合生物标记物。
魔方点评：BFAST研究是The Blood First Assay Screening Trial（首个血液检测筛查试验）的缩写，其C队列是第一个评价bTMB作为免疫治疗的疗效预测标记物的前瞻性III期临床试验。
在此前，B-FIRST是首个使用bTMB前瞻性评价一线阿替利珠单抗治疗转移性非小细胞肺癌疗效的II期临床试验，研究主要终点为ORR，以及bTMB和PFS获益的关系。结果显示：ITT人群的ORR为17.1%，bTMB≥16的人群相比bTMB＜16阿替利珠单抗的临床获益似乎更显著，但无统计学差异。基于B-FIRST研究所看到的潜在获益趋势，研究者启动了此项BFAST研究，并以bTMB≥16人群的组间PFS作为主要研究终点。
目前，TMB作为预测免疫检查点抑制剂的潜在标志物已逐渐进入临床应用。已有研究表明，组织高肿瘤突变负荷（tTMB）与NSCLC免疫治疗总体生存率OS获益有相关性，结合PD-L1和TMB可以更好地预测NSCLC患者的免疫治疗疗效。基于Ⅱ期KEYNOTE-158研究数据，2020年6月16日，美国FDA批准帕博利珠单抗用于tTMB-H（≥10个突变/兆碱基）、既往治疗后病情进展且无满意替代治疗方案的不可手术切除或转移性实体瘤患者。
在tTMB检测看到临床应用的“曙光”同时，人们将目光聚焦到可及性更强的血液TMB检测上。但是，血液bTMB检测面临巨大的挑战。最重要的问题还是聚焦于检测标准方面：多家基因检测公司检测TMB时使用的panel所涵盖的基因不同，探针覆盖的基因位置和范围不同（基因全长覆盖或热点区域覆盖），设定的cut-off值也不同。而首个大型III期BFAST研究得到的阴性结果，只能进一步证明bTMB离真正的大规模临床应用和疗效预测，还有很长一段路要走。
图：组织TMB被认为是免疫治疗的疗效预测标记物，但血液TMB的cutoff值尚未确定（来源：BFAST研究同期综述）
2.NCT02888743研究：免疫治疗耐药的转移性NSCLC中，联合放疗并不能给PD-L1联合CTLA-4抑制剂带来更大生存获益
原标题：Durvalumab plus tremelimumab alone or in combination with low-dose or hypofractionated radiotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer refractory to previous PD(L)-1 therapy: an open-label, multicentre, randomised, phase 2 trial.【2】
第一作者：Jonathan D Schoenfeld，美国布列根和妇女医院放射肿瘤学部
期刊及时间：Lancet Oncol. 2022 Feb;23(2):279-291
PMID: 35033226；DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00658-6；NCT号：NCT02888743
NCT02888753研究是一项开放标签、随机对照多中心II期临床试验，主要纳入应用免疫治疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌患者，1:1:1随机分为3组：度伐利尤单抗联合替西木单抗组，度伐利尤单抗+替西木单抗+低剂量放疗组；度伐利尤单抗+替西木单抗+低分割放疗组。研究主要终点为ORR和安全性。
研究自2017年启动，共78名患者最终接受治疗，中位随访12.4个月发现：三组之间的ORR没有显著差别（11.5%，7.7%和11.5%）。平均DOR为10.3个月（未达到、4.9个月、未达到）。三组间的PFS无显著差异（中位：3.3、4.6、4.0个月），OS无显著差异（未达到、9.1、9.7个月）。
安全性方面，不良反应发生率三组相似，3-4级不良反应为呼吸困难、低钠血症。治疗相关严重不良反应发生率分别为4%、19%和15%，低剂量放疗组有1例因治疗死亡。
图：D-T、联合低剂量放疗、低分割放疗的K-M生存曲线（来源：原文）
此外，探索性分析发现：治疗前肿瘤组织浸润性CD8+PD-1+T细胞、CD8+PD-1+Ki67+T细胞，以及CD4+PD-1+Ki67+T细胞的数量越多，患者获益更大。疗效与肿瘤PD-L1表达水平无关。放疗后循环淋巴细胞计数下降明显，且下降程度越高预后越差。
研究结论：在PD(L)-1治疗耐药的NSCLC患者中，联合放疗并未改善PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂的客观缓解率。
魔方点评：在当今，不少癌种的晚期一线治疗已经进入免疫治疗时代，但是不少使用免疫检查点抑制剂的患者仍然无法真正获益，因此，接受免疫检查点抑制剂后复发或难治性患者的治疗方案的选择正面临很大的挑战，现存方案往往以化疗或者免疫治疗再挑战等为主。
近些年来人们发现，放疗联合免疫有一定的协同作用，例如在不可手术局部晚期肺癌患者中，应用度伐利尤单抗作为同步或序贯放化疗后的巩固治疗已经写入指南，成为了标准治疗方案。人们不禁推测，放疗与免疫的联合是否能攻克晚期患者免疫治疗耐药的难题？
NCT02888753研究是首个在免疫治疗后进展的患者中评价低剂量和低分割放疗联合CTLA-4和PD-L1抑制剂疗效的临床试验。尽管研究样本量非常有限（不到100人），但高质量的研究设计还是赢得了Lancet Oncol的青睐并得以最终发表，并配有3篇相关专家点评。
关于本研究的阴性结果，作者在讨论部分给予了详细的分析。2021年，发表于Lancet Respir Med的一篇汇总性研究显示：帕博利珠单抗联合放疗相比于单药治疗可以显著提升转移性NSCLC的生存期。但是，不能排除该结果可能与肿瘤类型、免疫药物的选择、放射分割剂量等有关。并且本研究中患者的肿瘤可能超出了放射范围，可能对放疗疗效有影响。同样，在该研究的另一个转移性结直肠癌队列中，也没有观察到D-T联合放疗的生存获益。
在结直肠癌患者中的组织活检发现，放疗后肿瘤微环境内出现局部CD8+T细胞浸润伴全身T细胞群下降，并且放射剂量越高越明显。在NSCLC人群中也观察到放疗组的全身系统性淋巴细胞计数下降，且预后更差。此前也有研究指出，在放疗后注射免疫检查点抑制剂或者放疗低淋巴毒性，可能会有更好的生存获益。因此，研究者推测，可能是放疗对循环血和外周正常组织造成了伤害，导致淋巴细胞的大量死亡，可能影响到了放疗的免疫效应。
同时研究者也发现，在免疫治疗失败的人群中，应用D-T方案相对可耐受，≥3级不良反应与此前的ARCTIC研究类似，并且疗效数据与在转移性黑色素瘤免疫治疗进展人群中的探索一致。因此本研究也提示D-T方案可能会成为免疫治疗后进展患者的可选方案，值得进一步探索。
3.ATLANTIS研究：芦比替定联合多柔比星治疗复发性SCLC不能进一步提高生存获益
原标题：Combination lurbinectedin and doxorubicin versus physician’s choice of chemotherapy in patients with relapsed small-cell lung cancer (ATLANTIS): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial【3】
第一作者：Santiago Ponce Aix，西班牙马德里12 de Octubre大学医院
期刊及时间：Lancet Respir Med. 2022 Oct 14
PMID：36252599；DOI：10.1016/S2213-2600(22)00309-5；NCT号：NCT02566993
ATLANTIS研究是一项非盲开放、随机对照、多中心III期临床试验，主要针对一线铂类化疗后复发的SCLC患者，1:1随机分配至芦比替定联合多柔比星，对比医生选择方案（环磷酰胺+阿霉素+长春新碱组成的CAV方案或拓扑替康）的有效性和安全性。
该研究自2016年开始启动，共纳入613名患者，2022年ASCO大会上发布摘要，2022年10月发表于Lancet Respir Med。研究结果显示：中位随访24.1个月，芦比替定联合多柔比星相比医生选择方案并不能改善复发SCLC的总OS（中位：8.6 vs 7.6个月，HR 0.97, 95%CI 0.82-1.15，P=0.70），同时也没有显著改善PFS（中位：4.0 vs 4.0个月，HR=0.83，95%CI 0.69-1.00）和总反应率OR（32% vs 30%）。
安全性方面，芦比替定组的≥3级血液学不良反应发生率更低（贫血：19% vs 38%；中性粒细胞减少：37% vs 69%；血小板减少：14% vs 31%），治疗不良反应相关停药率也更低（9% vs 16%）
图：ITT人群独立专家委员会评估的OS（图A）和PFS（图B）K-M生存曲线
图：ATLANTIS研究主要结果（来源：医药魔方DeepMed数据库）
研究结论：芦比替定联合阿霉素并不能改善复发性小细胞肺癌患者的总生存。然而，与对照组相比，芦比替定联合阿霉素表现出良好的血液学安全性。
魔方点评：尽管SCLC对初治治疗非常敏感，但绝大多数患者将出现复发及耐药，其生存期大大缩短。长期以来，对于SCLC的二线治疗，药物选择非常有限。在2022年CSCO小细胞肺癌指南中推荐，距离一线治疗结束≤6个月内复发或进展者，推荐选择拓扑替康、伊立替康、吉西他滨、紫杉醇或长春瑞滨等药物治疗，同时也推荐进入临床试验。
芦比替定是一种烷基化药物，能在抑制肿瘤基因转录的同时，可调节肿瘤微环境导致肿瘤细胞凋亡。2020年公布了芦比替定的Ⅱ期篮子试验B-005研究结果（NCT02454972），该研究表明芦比替定二线治疗SCLC生存获益明显，ORR达到35.2%，疾病控制率DCR为68.6%，中位OS时间为9.3个月，中位PFS时间为3.9个月。基于此项研究，2020年FDA批准芦比替定上市，用于治疗铂类化疗后疾病进展的转移性SCLC。
作者在这项ATLANTIS研究的讨论部分强调，ATLANTIS研究启动于B-005研究公布之前，因此并非作为芦比替定的确证性试验。尽管研究未达到主要终点，但是研究者强调，实验组的安全性和耐受性明显优于对照组，尤其是血液学毒性（此前研究表明拓扑替康的血液学毒性明显高于CAV，且临床应用中拓扑替康的剂量往往需要根据其毒性进行下调），这也为临床提供了一个可选项。
事后有专家指出，对照组的治疗选择、治疗组的剂量偏低等因素可能对研究结果造成了较大影响。在该研究中，芦比替定采用的剂量（2.0mg/m²）显著低于此前芦比替定获批试验B-005采用的剂量（3.2mg/m²），并且此前只是在动物试验中观察到芦比替定与多柔比星联合可能具有协同作用，但单用多柔比星对小细胞肺癌无效，因此该联用方案的科学性依旧值得探索。
目前，芦比替定的多项联合治疗临床试验陆续开展，包括一项III期确证性试验：芦比替定（FDA批准剂量）单药或联合伊立替康，对比研究者选择方案（伊立替康或拓扑替康）的疗效和安全性。在此前一项21名复发性SCLC患者参与的IB/II期试验中，芦比替定联合伊立替康治疗组的OR达到62%，中位PFS超过6.2个月。因此，这款被寄予厚望的二线治疗药物是否能最终自证实力，尚需时间证明。
乳腺癌
1.NeoTRIPaPDL1研究：新辅助化疗加用阿替利珠单抗未能改善三阴性乳腺癌患者pCR率
原标题：Pathologic complete response (pCR) to neoadjuvant treatment with or without atezolizumab in triple-negative, early high-risk and locally advanced breast cancer: NeoTRIP Michelangelo randomized study【4】
第一作者：L Gianni，意大利Fondazione Michelangelo
期刊及时间：Ann Oncol. 2022 May;33(5):534-543.
PMID: 35182721；DOI: 10.1016/j.annonc.2022.02.004；NCT号：NCT02620280.
NeoTRIPaPDL1研究是一项开放标签、随机对照III期临床试验，主要纳入早中期三阴性乳腺癌患者，分为早期高危（T1cN1；T2N1；T3N0）和局部进展（T3N1；T4a/b/c；T4d和任何N；任何T和N2-3），1:1随机分为紫杉醇白蛋白联合卡铂联合阿替利珠单抗（第1天1200mgiv）组，以及单纯紫杉醇白蛋白联合卡铂组进行新辅助治疗，每3周1次，共8个周期，之后进行手术，术后给予辅助化疗。研究的主要终点是5年无事件生存（EFS）率，重要次要终点为病理完全缓解pCR。
研究自2016年启动，共纳入280名患者，2020年在SABCS公布摘要，2022年正式发表于Ann Oncol。由于目前距离最后一名患者入组尚未达5年，研究者未公布EFS结果，而主要对pCR进行了分析。结果发现：联合阿替利珠单抗组未能显著提升pCR（48.6% vs 44.4%，OR 1.18，95%CI 0.74-1.89，P=0.48）。
多因素分析表明：PD-L1表达水平是影响实验人群pCR疗效最重要的因素，PD-L1阳性患者的pCR率更高（OR 2.08，95%CI 1.64-2.65，P＜0.0001），而治疗方案（是否联用阿替利珠单抗）和疾病程度（早期高危或局部进展）与pCR率之间的相关性较低。
不良反应方面，阿替利珠单抗组的严重不良反应和转氨酶异常发生率更高，其他方面二者相近。
图：NeoTRIPaPDL1研究pCR相关临床结果（来源：医药魔方DeepMed数据库）
研究结论：在紫杉醇白蛋白和卡铂基础上加用阿替利珠单抗并未显著增加三阴性乳腺癌女性患者的 pCR 率。多因素分析中，PD-L1表达状态是pCR的最显著影响因子。后续的EFS随访还在持续进行中。
魔方点评：近年来，PD-1/PD-L1抑制剂在三阴性乳腺癌的新辅助治疗领域取得了一些积极进展，最典型的研究是IMpassion031和KEYNOTE-522研究。
IMpassion031研究中，阿替利珠单抗联合紫杉醇白蛋白治疗12周，随后多柔比星加环磷酰胺5周期，相比于无阿替利珠单抗方案显著提升pCR（58% vs 41%），并且，阿替利珠单抗的pCR获益与PD-L1表达状态无关。
在KEYNOTE-522研究中，卡铂联合紫杉醇方案序贯蒽环的新辅助化疗联合帕博利珠单抗对比于无帕博利珠单抗方案能显著提升pCR和EFS。在PD-L1阳性(CPS≥20)患者中，与安慰剂相比，24个月随访数据中EFS从86.5%提升至95.1%，同时降低这部分患者复发或死亡风险59%。基于此研究，2021年7月FDA批准了该适应症。我国也于2022年11月批准了帕博利珠单抗联合化疗用于CPS≥20的早期高危TNBC患者的治疗。
与这2个研究不同，NeoTRIPaPDL1研究得到了阴性的pCR结果，并且PD-L1表达状态与pCR获益具有显著相关。为此作者也进行了讨论。
首先，这3个研究的新辅助治疗人群有所不同。NeoTRIP中的局部晚期患者占49%，而IMpassion031和KEYNOTE-522中75%为II期，25%为III期，因此NeoTRIP研究的患者相对更加高危。此外，作者认为PD-L1的极高水平表达可能与化疗疗效而非免疫治疗疗效相关，而PD-L1低水平表达可能与免疫治疗疗效相关，但由于无法得知IMpassion031研究中的亚组PD-L1 IC评分，因此两组试验对象的PD-L1表达水平无法比较。
还有很重要的是，IMpassion031和KEYNOTE-522都采用的是含蒽环的序贯新辅助治疗方案，而NeoTRIP采用的是无蒽环方案。此前有研究显示蒽环类药物可能会介导免疫原性细胞死亡，提升PD-L1阴性肿瘤的反应率，似乎能与免疫治疗发挥协同作用，但也有一些阴性研究结果。此外，化疗组中肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的数量更多，可能会对pCR造成影响。
在KEYNOTE-522研究和GeparNeuvo研究中显示，免疫治疗对pCR的提升效果并非异常明显，但长期随访均发现EFS显著改善。因此，pCR是否是新辅助免疫治疗良好的替代终点指标，还需要更多临床试验来证实。
2.IMpassion050研究：阿替利珠单抗联合靶向及化疗作为新辅助治疗HER2阳性乳腺癌未提升pCR
原标题：Atezolizumab With Neoadjuvant Anti-Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Therapy and Chemotherapy in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Early Breast Cancer: Primary Results of the Randomized Phase III IMpassion050 Trial【5】
第一作者：Jens Huober，瑞士St Gallen乳腺中心
期刊及时间：J Clin Oncol. 2022 Sep 1;40(25):2946-2956
PMID：35763704；DOI: 10.1200/JCO.21.02772；NCT号：NCT03726879
IMpassion050研究是一项随机双盲、平行对照、多中心III期临床试验，主要纳入T2-4，N1-3，M0的早期高危HER2阳性乳腺癌患者，1:1随机分入阿替利珠单抗或安慰剂联合剂量密度阿霉素+环磷酰胺，序贯紫杉醇和曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（PH），随后给予手术治疗，术后患者继续阿替利珠单抗或安慰剂，联合PH方案（1年），有残余病灶者可以换用T-DM1。主要终点为在ITT人群和PD-L1阳性人群中的pCR率。
该研究自2019年开始招募患者，共纳入228名患者，2022年研究结果发表于JCO。结果发现：ITT人群中阿替利珠单抗组和安慰剂组的pCR率没有差别（62.4% vs 62.7%，P=0.9551），在PD-L1阳性人群中二者的pCR率也没有统计学差异（64.2% vs 72.5%，P=0.1846）。
安全性方面，阿替利珠单抗组3-4级不良反应发生率更常见，5级不良反应发生在阿替利珠单抗组。
图：ITT人群（左）、PD-L1阳性（中）、PD-L1阴性（右）的两组间pCR率对比（来源：原文）
图：IMpassion050研究主要结果（来源：医药魔方DeepMed数据库）
研究结论：在 ITT 或 PD-L1 阳性人群中，与安慰剂相比，阿替利珠单抗联合新辅助化疗及双靶治疗早期高风险HER2阳性乳腺癌未增加 pCR 率。化疗联合曲帕双靶仍然是标准治疗方案，长期随访可能有助于了解阿替利珠单抗的长期影响。
魔方点评：新辅助治疗已经成为乳腺癌综合治疗中非常重要的组成部分，近些年来免疫治疗在三阴性乳腺癌新辅助治疗中取得了进展，目前在高危三阴性乳腺癌患者中可推荐化疗联合免疫治疗，而对于HER2阳性乳腺癌尚无应用免疫治疗的强循证证据，目前的标准方案是曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗及化疗，在术后达到pCR者继续维持曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗满1年，而未达pCR患者可考虑T-DM1治疗。
IMpassion050是首个探索免疫治疗在HER2阳性早期乳腺癌治疗疗效的III期研究。前期临床前研究表明HER2靶向治疗联合免疫治疗可能能带来协同作用，并且与晚期乳腺癌相比，早期患者肿瘤负担更低，免疫治疗预期可能会带来更大获益。但该研究却带来了令人意外的阴性结果。
与其他研究相一致的是，在IMpassion050研究中，PD-L1阳性人群的pCR率高于阴性人群，但是在PD-1阳性人群中并没有观察到加用阿替利珠单抗对pCR的获益。而在PANACEA研究中，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗在PD-L1阳性曲妥珠耐药的晚期HER2阳性乳腺癌患者中有显著的临床疗效，并且疾病缓解患者的TIL水平更高，而也有三阴性乳腺癌研究则提示PD-L1可能并不适合作为早期免疫治疗的疗效预测因子。
与NeoTRIPaPDL1研究一样，作者也在讨论中提到了在早期新辅助免疫治疗相关研究中，pCR与EFS结果不一致的情况，因此有关该研究的阴性pCR是否与长期生存结果一致，还需要长期随访来证实。
3.UNIRAD研究：依维莫司联合内分泌治疗高危HR阳性乳腺癌并未提升DFS
原标题：Everolimus Added to Adjuvant Endocrine Therapy in Patients With High-Risk Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Primary Breast Cancer【6】
第一作者：Thomas Bachelot，法国Leon Berard中心
期刊及时间：J Clin Oncol. 2022 Nov 10;40(32):3699-3708.
PMID：35605174；DOI: 10.1200/JCO.21.02179；NCT号：NCT01805271
UNIRAD研究是一项随机双盲、平行对照、多中心III期临床试验，主要纳入术后高复发风险的HR阳性HER2阴性早期乳腺癌患者，在辅助内分泌治疗基础上随机1:1分配至联用依维莫司或安慰剂（最多2年），主要终点是无疾病生存DFS。
研究自2013年开始启动，共纳入1278名患者，辅助内分泌治疗方案以他莫昔芬、来曲唑或阿那曲唑为主。中期分析显示依维莫司未带来生存获益故研究提前终止。
最终平均随访35.7个月，共147名患者出现DFS事件，依维莫司组和安慰剂组的3年DFS率未见显著差别（88% vs 89%，HR 0.95，95%CI 0.69-1.32，P=0.77）。共49名患者死亡，两组的3年OS率无显著差别（96% vs 96%，HR 1.09，95%CI 0.62-1.92，P=0.75）。在亚组分析方面，他莫昔芬或芳香化酶抑制剂作为辅助治疗对于结果似乎有一定影响，他莫昔芬组的依维莫司获益似乎更显著，而芳香化酶抑制剂则安慰剂组获益更显著。
不良反应方面，依维莫司组≥3级不良反应高于安慰剂组（29.9% vs 15.9%），依维莫司组中53.4%患者提前终止了试验治疗，安慰剂组为22.3%。提前中止的最主要原因为不良反应。1名患者（依维莫司组）因感染导致败血症发生死亡。依维莫司联合他莫昔芬方案的治疗时间比联合芳香化酶抑制剂更长。
图：依维莫司与安慰剂组的DFS生存曲线（来源：原文）
图：UNIRAD研究主要结果（来源：医药魔方DeepMed数据库）
研究结论：在术后高危HR阳性HER2阴性乳腺癌患者中，依维莫司联合辅助内分泌治疗并未改善DFS。依维莫司的耐受性值得关注，超过一半的患者在研究完成前停止依维莫司治疗。
魔方点评：依维莫司是mTOR(雷帕霉素靶蛋白)抑制剂，作用于PI3k/Akt/mTOR通路，而这条通路的调控被认为是内分泌治疗耐药的主要机制之一。2012年，依维莫司被FDA批准与依西美坦联合治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败的激素受体阳性，HER2基因阴性晚期乳腺癌患者。2022年，我国NMPA批准了该适应症。
尽管依维莫司在晚期乳腺癌领域获得了适应症，但这一项首个其在早期辅助治疗领域探索的重要III期UNIRAD研究却遭遇了失败的结局。
在UNIRAD研究中最值得注意的是，超过50%的依维莫司组患者在研究结束前提前退出了试验，其中35.3%的患者退出原因为不良反应，而依维莫司组最常见的严重不良反应为口腔黏膜炎。在此前依维莫司治疗晚期乳腺癌的BOLERO-II研究中也观察到较高的停药率（29%）。一项meta分析曾经显示，依维莫司在晚期乳腺癌患者的致死率为0.7%。
研究者分析，此前在转移性乳腺癌中依维莫司对继发性内分泌治疗耐药有效，但在早期辅助治疗中依维莫司可能无法逆转早期内分泌辅助治疗耐药问题，尤其是芳香化酶抑制剂。
本研究中，早期高危患者的5年DFS率不超过80%，提示这些患者的辅助治疗方案仍然有较大的提升空间。除UNIRAD研究之外，PALLAS研究探讨了哌柏西利联合内分泌治疗在II-III期HR+HER2-乳腺癌患者的疗效，显示较内分泌治疗并无更优生存获益，且两个研究的试验组停药率相近。
相比之下，另一个探索阿贝西利联合内分泌治疗对比单纯内分泌治疗的MonarchE研究则获得了成功，今年发表于JAMA Oncol的研究显示，阿贝西利组显著提升2年的iDFS率（87.2% vs 80.6，HR 0.61）。值得注意的是，MonarchE研究中的患者总体预后更差，但停药率更低（阿贝西利组17%）。因此，这提示未来的研究者们在乳腺癌辅助治疗的研究中需要尤其警惕药物安全性引发的停药事件。
结直肠癌
1.TRIPLETE研究：在转移性RAS/BRAF野生型结直肠癌患者中，帕尼单抗联合mFOLFOXIRI并未带来更优生存获益
标题：Upfront Modified Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, and Irinotecan Plus Panitumumab Versus Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin Plus Panitumumab for Patients With RAS/BRAF Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: The Phase III TRIPLETE Study by GONO【7】
第一作者：Daniele Rossini，意大利Pisa大学
期刊及时间：J Clin Oncol. 2022 Sep 1
PMID: 35666229；DOI: 10.1200/JCO.22.00839；NCT号：NCT03231722
TRIPLETE研究是一项开放标签、随机对照多中心III期临床试验，主要纳入未经治疗的RAS和BRAF野生型转移性结直肠癌患者，1:1随机分组，应用三药化疗mFOLFOXIRI联合EGFR完全人源化单抗帕尼单抗（试验组），或两药化疗mFOLFOX联合帕尼单抗（对照组）至12周期，随后序贯氟尿嘧啶联合帕尼单抗至疾病进展。主要终点为ORR。
研究自2017年开始招募患者，最终入组435名患者。研究发现，两组间的ORR率无显著差别（73% vs 76%，OR 0.87，95%CI 0.56-1.34，P=0.526）。肿瘤早期退缩率、缓解深度、R0切除率等无显著差异。两组间PFS无显著差异（中位：12.7 vs 12.3个月，HR 0.88，95%CI 0.79-1.11，P=0.277）。
安全性方面，试验组的3-4级不良反应发生率高于对照组（69% vs 57%），最常见3-4级不良反应为中性粒细胞减少（32% vs 20%）、腹泻（23% vs 7%）、痤疮样皮疹、胃炎、低钾血症和乏力。试验组中有3例患者因治疗相关不良反应（1名败血症2名腹泻）死亡。
图：两组间ORR和DCR（左图）、早期肿瘤退缩率（右图）对比（来源：原文）
图：TRIPLETE研究主要研究结果（来源：医药魔方DeepMed数据库）
研究结论：在 RAS和BRAF野生型mCRC患者中，以增加胃肠道毒性为代价，强化前期化疗联合帕尼单抗并没有提供的额外生存获益。
魔方点评：近年来，三药化疗FOLFOXIRI方案在mCRC中的作用受到了越来越多的关注，既往多项关于三药化疗+抗EGFR单抗的研究（如VOLFI研究）显示了其快速缩瘤的效果，在潜在可切除或症状性疾病的情况下具有独特的价值，但美中不足的是胃肠道等毒性有所增加，因此对化疗剂量做相应的调整。有研究总结了既往相关研究三药化疗的化疗剂量，推荐临床试验和实践中首选的剂量方案可为奥沙利铂85mg/m²，伊立替康150mg/m²，5-FU 2400mg/m²，治疗周期为8-12个周期，继而5-FU联合抗EGFR单抗方案维持治疗。TRIPLETE研究采用的正是此剂量方案。
TRIPLETE研究结果表明在帕尼单抗基础上加入三药的强化化疗未提高疗效，反而增加了胃肠道毒性的发生风险，这也提示我们，对于RAS/BRAF野生型患者一线治疗使用两药化疗+抗EGFR单抗的疗效已经足够，也能保证后线拥有更多的化疗药物选择。
对于RAS野生型的患者，抗EGFR单抗的疗效与肿瘤部位存在明显相关性，左侧结直肠癌应用抗EGFR单抗的疗效明显优于抗VGFR单抗。而这项研究设计之处并未发现左右部位对于抗EGFR单抗疗效的差异，因此并未依据部位区分研究方案。全体受试人群中左侧结直肠癌患者的比例高达88%，这可能导致最终的ORR率明显高于试验假设预期（60%）。
在该研究中，主要终点选取的是ORR而非PFS，是因为在既往许多抗EGFR单抗相关的研究中均显示出ORR相比于PFS而言，与OS之间有更好的相关性。例如FIRE-3研究比较FOLFIRI联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗，联合西妥昔单抗的ORR和OS显著优于贝伐珠单抗，而两组间PFS没有差异。
值得注意的是，FOLFOXIRI组的严重不良反应高于FOLFOX组，尤其是严重腹泻发生率（23%）较高，即使化疗剂量已进行了下调。这一结果与此前VOLFI研究类似。但是在MACBETH研究中，当伊立替康剂量下调至130mg/m²时，严重腹泻发生率略有下降（18%）。
2. PERIOP-01研究：延长围术期低分子肝素治疗时间不能提升结直肠癌患者生存获益
标题：Efficacy and safety of extended duration to perioperative thromboprophylaxis with low molecular weight heparin on disease-free survival after surgical resection of colorectal cancer (PERIOP-01): multicentre, open label, randomised controlled trial【8】
第一作者：Rebecca C Auer，加拿大Ottawa大学
期刊及时间：BMJ. 2022 Sep 13
PMID：36100263；DOI: 10.1136/bmj-2022-071375；NCT号：NCT01455831
PERIOP-01研究是一项开放标签、随机对照多中心III期临床试验，主要纳入结直肠癌围术期患者，1:1随机接受低分子肝素亭扎肝素的延长治疗（术前随机化24小时之内开始，至术后56天），或标准术后住院期间亭扎肝素治疗，两组亭扎肝素剂量均为4500IU皮下注射1次/天。研究主要终点是ITT人群的3年DFS率。
研究自2011年开始入组，共纳入614名患者，2022年研究结果发表于BMJ。研究结果显示，延长治疗组中，亭扎肝素的术前平均治疗时间为4天，术后为55天；标准治疗组亭扎肝素的平均治疗时间为5天（术后）。两组的依从性均在90%以上。
主要终点方面，延长治疗组的3年DFS率与标准治疗组无显著差别（77% vs 79%，HR=1.1，95%CI 0.90-1.33，P=0.4）。次要终点方面，两组的深静脉血栓发生率分别为2%和1%（P=0.8），手术导致出血事件发生率分别为＜1%和2%（P=0.1），其他主要出血事件、术后并发症等均无显著差异。两组间5年OS率无显著差别（89% vs 91%，HR 1.12，95%CI 0.72-1.76，P=0.1）。
图：延长治疗与标准治疗组的DFS生存曲线（来源：原文）
图：PERIOP-01研究主要研究结果（来源：医药魔方DeepMed数据库）
研究结论：与单独住院术后血栓预防相比，延长亭扎肝素围手术期抗凝治疗的时间并不能提高接受手术切除的结直肠癌患者的无病生存期或总生存期。静脉血栓栓塞和术后大出血的发生率较低且组间相似。
魔方点评：在临床前模型和动物模型中有研究曾发现低分子肝素具有减少肿瘤转移发生率的作用，但这一影响从来没有在临床试验中证实过。PERIOP-01研究是迄今为止探索低分子肝素与癌症患者术后无疾病生存期相关的最大规模临床试验，研究确证了低分子肝素的潜在实验室抗癌机制无法转化为临床获益。
该研究结果与既往两个研究TILT和NVALT-8研究结果一致。TILT是一项在非小细胞肺癌患者中术后加用亭扎肝素（100IU/kg每天1次，12周）对比无亭扎肝素治疗的III期研究，结果发现两组的OS和复发率无显著差异。NVALT-8研究是一项在非小细胞肺癌术后患者接受化疗联合或不联合那曲肝素钙的III期临床研究，结果发现两组的无复发生存RFS和出血率无显著差异。
总体而言，无论是否延长亭扎肝素的治疗，术后静脉血栓发生率都相对较低（＜2%），这与此前的meta分析结果一致。
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参考文献：
1.Peters S, Dziadziuszko R, Morabito A, et. al. Atezolizumab versus chemotherapy in advanced or metastatic NSCLC with high blood-based tumor mutational burden: primary analysis of BFAST cohort C randomized phase 3 trial. Nat Med. 2022 Sep;28(9):1831-1839. doi: 10.1038/s41591-022-01933-w. Epub 2022 Aug 22. PMID: 35995953; PMCID: PMC9499854.
2.Schoenfeld JD, Giobbie-Hurder A, Ranasinghe S, et. al. Durvalumab plus tremelimumab alone or in combination with low-dose or hypofractionated radiotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer refractory to previous PD(L)-1 therapy: an open-label, multicentre, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Feb;23(2):279-291. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00658-6. Epub 2022 Jan 13. PMID: 35033226; PMCID: PMC8813905.
3.Aix SP, Ciuleanu TE, Navarro A, et. al. Combination lurbinectedin and doxorubicin versus physician’s choice of chemotherapy in patients with relapsed small-cell lung cancer (ATLANTIS): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2022 Oct 14:S2213-2600(22)00309-5. doi: 10.1016/S2213-2600(22)00309-5. Epub ahead of print. PMID: 36252599.
4.Gianni L, Huang CS, Egle D, et. al. Pathologic complete response (pCR) to neoadjuvant treatment with or without atezolizumab in triple-negative, early high-risk and locally advanced breast cancer: NeoTRIP Michelangelo randomized study. Ann Oncol. 2022 May;33(5):534-543. doi: 10.1016/j.annonc.2022.02.004. Epub 2022 Feb 17. PMID: 35182721.
5.Huober J, Barrios CH, Niikura N, et. al. Atezolizumab With Neoadjuvant Anti-Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Therapy and Chemotherapy in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Early Breast Cancer: Primary Results of the Randomized Phase III IMpassion050 Trial. J Clin Oncol. 2022 Sep 1;40(25):2946-2956. doi: 10.1200/JCO.21.02772. Epub 2022 Jun 28. PMID: 35763704; PMCID: PMC9426828.
6.Bachelot T, Cottu P, Chabaud S, et. al. Everolimus Added to Adjuvant Endocrine Therapy in Patients With High-Risk Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Primary Breast Cancer. J Clin Oncol. 2022 Nov 10;40(32):3699-3708. doi: 10.1200/JCO.21.02179. Epub 2022 May 23. PMID: 35605174.
7.Rossini D, Antoniotti C, Lonardi S, et. al. Upfront Modified Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, and Irinotecan Plus Panitumumab Versus Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin Plus Panitumumab for Patients With RAS/BRAF Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: The Phase III TRIPLETE Study by GONO. J Clin Oncol. 2022 Sep 1;40(25):2878-2888. doi: 10.1200/JCO.22.00839. Epub 2022 Jun 6. PMID: 35666229; PMCID: PMC9426812.
8.Auer RC, Ott M, Karanicolas P, et. al. Efficacy and safety of extended duration to perioperative thromboprophylaxis with low molecular weight heparin on disease-free survival after surgical resection of colorectal cancer (PERIOP-01): multicentre, open label, randomised controlled trial. BMJ. 2022 Sep 13;378:e071375. doi: 10.1136/bmj-2022-071375. PMID: 36100263; PMCID: PMC9468899.
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