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苄胺与醛的直接不对称 α C-H 加成！
惰性α-氨基C(sp3)-H键的直接功能化是一种非常有用的合成转化。含有两个C(sp 3)-H键的苄胺是一种容易获得的化学原料，经过这种转化，可以提供一种有效的方法来构建各种α-芳基胺，它们广泛存在于许多天然产品、药物分子和特权手性催化剂中（图1a）。已经开发了不同的策略用于苄基胺的α C-H功能化，包括NH 2保护的苄基胺与涉及α-氨基碳酸盐的亲电物的反应（图1b），以及过渡金属催化的N-（2-吡啶基）苄基胺的α C-H活化（图1c）。虽然已经取得了很大的进展，但这些方法也有明显的局限性，如对NH 2基团的有效保护和高效的立体选择性控制。直接对NH2基团未受保护的苄胺进行不对称的α C-H功能化将具有很高的原子效率和合成上的吸引力。然而，由于其极低的酸度（pKa~42.5，根据PhCH3（pKa 43）和NH2基团的取代作用（ΔpKa -0.5）和活性NH2基团的破坏，这样一种直接合成的方法仍然是一个很大的挑战。
图 1. 苄胺的 α C-H 官能化
羰基催化已被证明是对NH2基团未受保护的伯胺进行直接不对称α C-H功能化的有效策略。它已被成功地应用于不对称仿生曼尼希反应、仿生阿尔多尔反应、甘氨酸的α-C迈克尔加成和α-C烯丙基化。然而，到目前为止，该策略主要限于含有相邻吸电子基团的强活化伯胺，例如α-氨基酸酯(pKa~24)及其变体(2-吡啶基)甲胺。对于具有惰性αC-H键的伯胺，例如苄胺，尚未开发出适当的转化方法。
鉴于此，上海师范大学赵宝国教授团队利用带有 quaramide 侧链的手性吡哆醛作为双功能羰基催化剂来激活 NH2基团未受保护的的苄胺的 α C(sp3)-H 键，使其酸性足以在温和条件下去质子化。基于羰基催化策略，他们开发了苄胺与醛的直接不对称 α C-H 加成反应，为合成具有出色非对映和对映选择性的手性 β-氨基醇提供了最直接的方法之一。研究成果以题为“Catalytic asymmetric α C(sp 3)–H addition of benzylamines to aldehydes”发表在最新一期《Nature Catalysis》期刊上。
【催化剂合成与优化】
手性吡哆醛催化剂 1 的合成始于亚胺 (S,R)-5（图 2a）。(S,R)-5 与格氏试剂 R1MgBr 反应，随后除去叔丁基亚磺酰基，得到手性胺 6。6 与 3,4-二甲氧基环丁基-3-烯-1,2-二酮缩合，然后反应用胺 R2NH2 和用 HCl 脱保护，产生所需的手性吡哆醛 1。利用吡哆醛催化剂1，作者探索了苄胺 ( 2a ) 与 4-苯基苯甲醛 ( 3a ) 的直接不对称 α C-H 加成反应（图2b），发现squaramide 侧链在非对映控制中发挥了关键作用。在检测的吡哆醛1a-h和7a,b中，(R,R)-1a在活性、非对映选择性和对映选择性方面是最好的催化剂（图2b）。进一步的研究表明，甲苯和二氯甲烷(DCM)的混合物被选为最佳溶剂，引入额外的干燥剂如Na 2SO 4可以大大提高反应效率，可能是因为少量的水可以淬灭活性α-氨基负碳离子中间体，不利于转化。
图 2. 催化剂合成和筛选
【底物拓展】
在最佳反应条件下，可以以42-92%的产率合成各种对称的顺式-β-氨基醇4b-m，并具有出色的非对映和对映选择性（高达>20:1 d.r.和99%e.e.）（图3a），作者进一步研究了苄胺和芳香醛的底物范围（图3b、c）。在5mol%手性吡哆醛(S,S)-1a存在下，各种单取代（对于4n–w）和双取代（对于4x,y）苄胺直接不对称α C-H加成到4-苯基苯甲醛(3a)，形成顺式-β-氨基醇4n-y，产率适中，对映体纯度高（图3b）。可能由于空间位阻，邻位取代的苄胺如邻甲苯基甲胺（4w）表现出相对较低的反应性。此外，包括取代苯甲醛在内的各种芳香醛（对于4ac–am)，稠合芳香醛(4an–ap)和杂芳基醛(4aq–at)在温和条件下均与苯甲胺顺利反应，得到相应的顺式-β-氨基醇4ac–at，产率为43-89%，高达>20：1dr和99%ee（图3c）。
图 3. 底物拓展
【综合效用与机理研究】
图4a证明了该反应的合成应用。手性syn -β-aminoalcohols 如4au可以按照当前协议从现成的起始材料中有效地合成克级。该反应可用于快速合成具有复杂结构的生物活性分子，例如AM-8735(8)，一种MDM2–p53蛋白-蛋白相互作用的吗啉酮抑制剂，以及拮抗剂MGluR5PAM(9)。并且合成产率显著提高。
该反应通过羰基催化途径进行（图3b）：手性吡哆醛催化剂1a与芳基甲胺2缩合形成亚胺10，亚胺10激活苄基C-H键，导致C-H酸度急剧增加（通过计算估计pKa~24.4）。10的苄基C-H键与碱基DBU的去质子化产生离域稳定的α-氨基负碳离子中间体，然后不对称加成到芳基醛3，随后水解产生β-氨基醇4并再生吡哆醛催化剂1a，完成催化循环。在催化过程中，吡哆醛上的酚羟基倾向于与邻位的醛基或亚胺基团形成分子内氢键，促进催化剂1a与芳基甲胺2的结合。此外，分子内氢键限制了负碳离子亚胺部分的旋转、有助于增强对反应的立体控制。(R,R)-1a的酚羟基甲基化导致催化活性完全丧失（图2b，(R,R)-1h的产率为0%），证实了OH基团对于催化作用的重要性。考虑到芳基甲胺2的αC-H键的低酸度（pKa~42.5），亚胺10的苄基C-H键去质子化形成活性负碳离子11的速率应该是-确定反应步骤（图4b）。动力学研究表明动力学同位素效应（KIE）确定为7.4（图4c）。作者还对该反应进行了Hammett研究（图4d）。催化剂静止状态、反应动力学、取代基效应以及大的KIE支持了所提出的机制，也证实了上述关于速率决定步骤的假设。
图 4. 综合效用和机理研究
【小结】
本文成功开发了一种直接不对称α C-H 加成反应，通过使用双功能手性吡哆醛 (S,S)-1a 作为催化剂，将苄胺 2 与醛 3 进行直接不对称加成反应，在 42-92 中生成具有生物学和化学重要意义的手性顺-β-氨基醇 4 % 产率具有出色的非对映选择性（高达 >20:1 d.r.）和对映选择性（88–99% e.e.）。这项工作展示了惰性 C-H 键的有机催化功能化的新突破，具有温和的条件、高立体选择性控制以及不需要保护基团，并且还展示了基于维生素 B6 的有机催化剂在有机合成中的独特能力。
【作者简介】
赵宝国，上海师范大学化学系教授。2011年加入上海师范大学，并先后入选上海市东方学者特聘教授、上海市浦江人才计划及教育部新世纪优秀人才计划。课题组主要致力于仿生催化与合成的研究：基于辅酶维生素 B6的骨架，设计和发展新型的手性吡哆醛/吡哆胺催化体系，并应用于不对称仿生催化与有机合成领域中。已在Science、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem., Int. Ed.等期刊上发表论文40余篇，他引1800多次。
来源：高分子科学前沿
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