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血红素（heme）是一种含含有铁离子的卟啉化合物，对多种细胞和生理过程至关重要。血红素结合蛋白几乎存在于所有的细胞隔室中，但调节细胞内血红素运输和使用的分子机制仍不清楚。
2022年10月19日，浙江大学陈才勇团队在Nature杂志在线发表了题为“HRG-9 homologues regulate haem trafficking from haem-enriched compartments”的研究论文，该研究发现血凝素反应基因9 (haem-responsive gene 9, HRG-9)(也称为运输和高尔基组织2 (TANGO2))是一种进化上保守的血凝素伴侣，在真核细胞中将血凝素运输出血凝素储存或合成位点中起着关键作用。
血红素是一种含铁辅助因子，在各种生物过程中起着重要作用，包括氧运输、电子运输、基因表达调节、生物钟控制和信号转导。在人类和大多数其他真核生物中，血红素是通过一个保守的、八步的酶促途径合成的。尽管血红素是在线粒体基质中产生的，但几乎所有细胞区隔中都存在血红蛋白和血红蛋白调节蛋白。鉴于游离血红素是疏水的，并且作为一种促氧化剂，细胞必须有特定的途径来安全地将血红素从线粒体运输到线粒体外的目的地。
秀丽隐杆线虫是研究血红素运输途径的理想遗传模型，因为它是血红素营养不良的生物。先前对这种模式生物的研究发现了许多血红素转运蛋白，包括HRG-1、HRG-3、HRG-7和多药耐药蛋白-5 (multidrug resistance protein-5, MRP-5)。在秀丽隐杆线虫体内，血红素完全通过肠道细胞从环境中吸收。除了从饮食中输入血红素并将其转移到其他组织之外，秀丽隐杆线虫的肠道细胞还需要储存血红素并将其运送到不同的细胞位置。
在这项研究中，研究人员已经确定了HRG-9及其同源物TANGO2作为进化保守的细胞内血红素伴侣。在血红素营养不足的线虫中，HRG-9和它的同源基因HRG-10需要将血红素从血红素储存部位LROs中动员出来。秀丽隐杆线虫hrg-9及其旁位体hrg-10的丢失导致血红素在溶酶体相关细胞器中积累，这是蠕虫血红素的存储部位。同样，酵母和哺乳动物细胞中hrg-9同源物TANGO2的缺失会导致血红素合成部位线粒体中的血红素过载。此外，还证明了TANGO2结合血红素并将其从细胞膜转移到载脂蛋白。
血红素是一种含金属的类脂质分子，能以浓度依赖性的方式插入脂质膜。该研究发现TANGO2对血红素的亲和力明显较低，表明它只从血红素富集的腔室中获得血红素。
在人类中，TANGO2突变导致常染色体隐性遗传疾病。TANGO2突变的个体表现出多种症状，包括脑病、心律失常、横纹肌溶解、乳酸酸中毒和低血糖。研究进一步证明，TANGO2缺乏损害线粒体氧化磷酸化，为TANGO2相关疾病患者的代谢危机提供了一个潜在的机制。
HRG-9及其同源蛋白转运血红素的机制模型（图源自Nature ）
值得注意的是，纯合子的斑马鱼幼鱼出现多效性症状，包括脑病、心律失常和肌病，并在早期发育期间死亡。这些缺陷部分类似于人类TANGO2相关代谢性脑病和心律失常的症状，这是一种由TANGO2突变引起的遗传疾病。
综上所述，这项研究表明细胞内血红素分子伴侣HRG-9和TANGO2，阐明了TANGO2在血红素代谢中的生物学功能，并揭示血红素在细胞内运输和利用的重要机制。这为探索TANGO2相关疾病的病因和治疗提供了生物学基础。
浙江大学博士研究生孙凤秀和赵祯祯为本论文的共同第一作者。该研究得到了乔治亚理工学院Amit Reddi副教授和马里兰大学Iqbal Hamza教授的帮助。
https://doi.org/10.1038/s41586-022-05347-z
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