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作者：Alan
导读：肾细胞癌(RCC)，简称肾癌，是世界上最常见的十大恶性肿瘤之一。美国每年确诊病例超过7万例，局部疾病患者5年生存率为73%，超过30%的患者发展为转移性疾病。
4月17日，四川大学华西医院/加州大学研究团队在《Signal transduction and targeted therapy》上发表了名为“Tumor heterogeneity in VHL drives metastasis in clear cell renal cell carcinoma”的文章，研究人员称发现了一种新策略，可以通过破坏肿瘤内异质细胞群之间的关键转移串扰阻止肾癌转移。
https://www.nature.com/articles/s41392-023-01362-2
研究背景
01
肾细胞癌(RCC)是世界上最常见的十大恶性肿瘤之一，其中全球超过35万例透明细胞亚型的肾癌（ccRCC），大约占据肾癌患者的70%以上，其特征是肿瘤细胞具有透明的、含脂的细胞质。局部疾病患者5年生存率为73%。不幸的是，超过30%的患者发展为转移性疾病，经常扩散到肺部。尽管采用了新的靶向和免疫疗法，转移性肾癌患者的预后效果仍然很差，中位存活期仅为15.1个月。
研究方法
02
von Hippel-Lindau (VHL)肿瘤抑制基因功能丧失是透明细胞肾细胞癌(ccRCC)的标志。为研究在人类ccRCC中观察到的瘤内VHL异质性的影响，团队在四种RCC模型中设计了VHL基因缺失，包括一种来自侵袭性转移病例的新原发肿瘤细胞系。
根据对VHL病(一种罕见的遗传性癌症综合征，表现为肾脏、中枢神经系统、肾上腺和胰腺肿瘤)的详细研究发现VHL肿瘤抑制基因会产生克隆。在多达90%的散发性非家族性ccRCC病例中也发现了VHL的体细胞突变。许多肾小管靶向VHL缺失的小鼠模型不会对肾产生除瘤前囊肿以外的损伤。VHL功能的丧失同时上调了HIF（缺氧诱导因子）-1α和HIF-2α。然而这两个平行序列在它们的基因调控活动中具有不同、甚至相反的作用。该领域的一个难题是HIF-1α和HIF-2α在透明细胞肾细胞癌(ccRCC)中相反的致癌作用。
研究团队的ccRCC模型揭示了新概念:EMT（上皮间质转化）有助于转移扩散，但具体来说，VHL的失活使VHL−肿瘤细胞高度活跃但不会产生增生。POSTN（一种骨膜蛋白）会破坏血管系统并增强VHL+细胞的运动性，扩散肿瘤细胞，突出了肿瘤内异质性在癌症中的积极作用。
https://www.nature.com/articles/s41392-023-01362-2
人们认为VHL基因突变是ccRCC的早期致癌因素。然而在肿瘤中VHL功能是否全部丧失尚不清楚。研究人员采用免疫组化(IHC)方法对25例ccRCC和1例肾嗜酸细胞瘤大组织切片进行VHL蛋白表达分析)。肿瘤内VHL表达的异质性十分常见，没有一个病例表现出均匀的VHL缺失。H&E和VHL染色的代表性图像如图1a-d所示。
为了研究VHL和其他ccRCC的癌基因突变，研究团队在手术标本的脉络膜尿囊膜(CAM)模型中建立了原发肿瘤细胞系和患者来源的异种移植(PDXs)，为探索中常见的ccRCC驱动突变，研究人员采用WES分析原发肿瘤的四个不同区域，并与其衍生细胞系进行比较(图1e)。接下来分析了原发肿瘤组织的单细胞测序，并从病例中分离出原发肿瘤细胞。证实了异质性VHL为阳性图1f, g)，这与图1c中的VHL染色交叉验证，表明肿瘤中同时存在VHL阳性和VHL阴性人群。最后利用TCGA（癌症基因组图谱）数据库进一步研究VHL的异质性。总的来说，IHC（免疫组织化学染色法）和基因组分析表明VHL蛋白表达和基因突变在个体ccRCC肿瘤中是异质性的。
研究意义
03
在研究团队的临床前模型中，基因缺失或抗体阻断POSTN显著抑制肾细胞癌转移到肺部。这项工作提供了一种通过破坏肿瘤内异质细胞群之间的关键转移串扰来阻止透明细胞肾细胞癌（ccRCC）进展的新策略。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41392-023-01362-2
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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