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胰腺导管腺癌(PDAC)是一种高度粘连增生的侵袭性癌症，经常进展并通过转移扩散到肝脏。与癌症相关的成纤维细胞、细胞外基质和I型胶原(Col I)支持或抑制PDAC的进展，并可能阻碍血液供应和营养的可用性。基质在PDAC中的二分作用，以及它影响患者生存和使粘连增生癌症逃脱营养限制的机制，仍然知之甚少。
2022年10月5日，加州大学圣地亚哥分校Michael Karin及南京大学孙倍成共同通讯在Nature 在线发表题为“Collagenolysis-dependent DDR1 signalling dictates pancreatic cancer outcome”的研究论文，该研究发现基质金属蛋白酶切割的Col I (cCol I)和完整的Col I (iCol I)对PDAC的生物能学、巨胞饮 (macropinocytosis)、肿瘤生长和转移具有相反的影响。cCol I激活盘状蛋白结构域受体1 (DDR1) -NF -κB-p62-NRF2信号通路以促进PDAC的生长，而iCol I则触发DDR1的降解并抑制PDAC的生长。
与肿瘤中含有高水平cCol I、DDR1和NRF2的患者相比，肿瘤中iCol I富集且DDR1和NRF2表达水平较低的患者中位生存期有所提高。抑制ddr1刺激的NF-κB或线粒体生物发生在野生型小鼠中阻止肿瘤的发生，但在表达MMP耐药ColI的小鼠中却不能。总之，该研究发现肿瘤基质对PDAC生长和转移的不同影响以及对患者生存的影响是通过Col I–DDR1–NF-κB–NRF2线粒体生物发生通路介导的，该通路的靶向成分可以提供治疗机会。
回顾性临床研究表明，PDAC肿瘤中有成纤维但惰性基质(由大量细胞外基质(ECM)沉积、肌成纤维细胞标志物α-SMA低表达和基质金属蛋白酶(MMP)活性水平低定义)的患者，其无进展生存期比肿瘤中有溶纤维基质(胶原纤维含量低、α-SMA高表达和MMP活性水平高定义)的患者有所改善。基质状态如何影响临床结果尚不清楚。
先前关于间质对PDAC生长和进展的影响的研究得出了相互矛盾的结果，认为间质和癌症相关成纤维细胞(CAFs)要么是肿瘤支持型，要么是肿瘤限制型。基质靶向PDAC治疗的失败可能部分是由于未被识别的途径导致肿瘤促进或肿瘤抑制的基质亚群；因此，成功的治疗可能需要精准的医学，而不是一刀切的方法。
Col I-DDR1-NRF2轴控制巨胞饮作用和线粒体生物发生（图源自Nature ）
该研究发现基质金属蛋白酶切割的Col I (cCol I)和完整的Col I (iCol I)对PDAC的生物能学、巨胞饮 (macropinocytosis)、肿瘤生长和转移具有相反的影响。cCol I激活盘状蛋白结构域受体1 (DDR1) -NF -κB-p62-NRF2信号通路以促进PDAC的生长，而iCol I则触发DDR1的降解并抑制PDAC的生长。
与肿瘤中含有高水平cCol I、DDR1和NRF2的患者相比，肿瘤中iCol I富集且DDR1和NRF2表达水平较低的患者中位生存期有所提高。抑制ddr1刺激的NF-κB或线粒体生物发生在野生型小鼠中阻止肿瘤的发生，但在表达MMP耐药ColI的小鼠中却不能。总之，该研究发现肿瘤基质对PDAC生长和转移的不同影响以及对患者生存的影响是通过Col I–DDR1–NF-κB–NRF2线粒体生物发生通路介导的，该通路的靶向成分可以提供治疗机会。
本文的第一作者是UCSD的苏华博士，共同第一作者是南京大学医学院附属鼓楼医院的杨非博士；通讯作者是Michael Karin教授和孙倍成教授。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05169-z
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