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自1921年发现胰岛素以来，治疗性蛋白和肽类药物的研发在上个世纪取得了很大进展，包括抗体、激素、细胞因子、酶和疫苗等。目前，美国食品和药物管理局(FDA)批准了240多种蛋白质和肽类药物用于治疗疾病。与小分子药物相比，蛋白质类药物因其独特的结构而显示出高度特异性和复杂的生物学功能。然而，它们的内在特性也给递送带来了挑战，因为它们对降解的敏感性高，以及对生物屏障(包括皮肤和胃肠道黏膜屏障)的渗透性差。在临床中，蛋白质和肽的主要给药途径仍然是注射途径然而，重复注射给患者带来不便、昂贵和痛苦，导致患者依从性差。因此，蛋白质和肽类药物的非肠外递送已成为研究热点。
近日，浙江大学顾臻教授、俞计成研究员对口服和透皮蛋白给药系统的最新进展进行了综述，该综述突出了最近为口服和透皮蛋白递送开发的材料、配方和技术的代表性实例(图1)。首先，作者简要总结了主要的胃肠道屏障，并介绍了过去几年来解决口服蛋白递送障碍的创新策略，包括化学修饰、渗透增强剂、纳米粒子(NPs)、水凝胶、口腔微装置和仿生系统。之后，作者讨论了皮肤屏障和透皮给药的新方法，从化学增强剂到微针(MNs)和其他物理方法。最后，提出了口服和透皮蛋白疗法临床转化面临的挑战和未来发展方向。相关工作以“Recent Advances in Oral and Transdermal Protein Delivery Systems”发表在《Angew》。
口服蛋白质输送系统
图1. 用于口服和透皮蛋白传递的材料、配方和技术
口服给药具有较高的安全性和患者依从性，是首选给药途径。然而，胃肠道的生理环境和组织结构对蛋白质类药物的口服给药存在生物学障碍首先，胃肠道中的极端pH值和蛋白酶起到了生物化学屏障的作用。恶劣的胃酸环境使胃内生物活性蛋白水解，而丰富的消化酶则容易裂解蛋白质。其次，黏液覆盖整个胃肠道，形成黏液层，防止肠上皮细胞直接暴露于肠腔环境，但也阻碍大分子的渗透。同时，黏液中含有大量黏蛋白，可静电诱捕蛋白分子，导致蛋白被黏液蛋白水解酶降解。此外，口服摄入的蛋白质也随着黏液周转而被清除。因此，快速通过黏液对于口服蛋白的有效递送非常重要。第三，肠上皮细胞的特征是紧密连接，从而维持肠上皮的结构完整性。它们可以阻止细菌和毒素进入体内，同时也阻碍蛋白质的跨膜转运。最后，肝脏的首过代谢进一步减少了进入体循环的药物总量。因此，口服给药的蛋白质需要在吸收之前克服这些生物屏障。口腔平台克服胃肠道屏障的主要策略包括直接结构修饰、pH调节、酶抑制、肠外包裹、黏液黏附、黏液渗透、细胞旁转运和跨细胞转运。例如，蛋白质可以通过化学修饰或封装到递送载体中来保护其免受恶劣的胃酸环境和酶降解。各种材料已被用于打开紧密连接，以增强蛋白质的细胞旁转运，而纳米载体使生物大分子的跨细胞转运成为可能。在本节中，作者重点介绍了过去几年来提高蛋白质口服生物利用度的代表性策略。例如，化学策略、合成和仿生NPs、生物工程平台和口服微型装置。
图2. 用于口服胰岛素的葡萄糖反应性和Fc受体靶向脂质体示意图
透皮蛋白质输送系统
除口服给药外，经皮给药具有无创、方便、患者依从性好等优点，是一种很有前景的注射给药途径。然而，皮肤不仅是防止任何其他外来入侵者的天然屏障，而且也是药物渗透的主要障碍。具体来说，皮肤由表皮、真皮和皮下三层组成。对于表皮，角质层和活表皮是两个主要成分。角质层允许少数低分子质量(<500 Da)和高亲脂性(油溶性)的药物穿过皮肤，但阻止大分子的透皮吸收。除角质形成细胞与角质层之间的紧密连接外，存活的表皮还参与各种酶对外来物质的代谢。因此，皮肤屏障显著阻碍了蛋白质经皮递送的潜力。在本节中，作者将介绍克服这些障碍的代表性策略，例如化学增强剂、物理方法（电、热、机械力、）微针贴片。
图3. 时间压力增强透皮给药示意图
图4. 葡萄糖反应性MNs贴片示意图
图5. 含有Ex4和GOx的双矿化颗粒的MNs贴片示意图
总结与展望
独特的胃肠道环境给口服蛋白的开发带来了巨大挑战。在过去的十年中，已经开发出各种新的方法来增强蛋白质和肽的口服递送。尽管一些系统已经显示出增强大分子口服吸收的潜力，但很少有系统能够在很大程度上显著提高口服生物利用度。这是由于目前的策略无法有效地同时克服恶劣的生化环境、黏液和肠上皮屏障。此外，大多数研究采用微纳米技术促进蛋白质和肽的口服吸收，在小动物模型中实现了较高的口服生物利用度，但缺乏在大动物模型中的体内验证。因此，仍然很难预测它们在人类中的表现。各种口服蛋白递送系统已经进入临床研究，如胰岛素前体药、AMT-101 (IL-10融合蛋白)、环孢素乳剂和RaniPill机器人(胶囊状可食用装置)。然而，由于制备工艺复杂、生产成本高，大多数蛋白质递送系统的临床转化效率较低。目前蛋白质和肽类药物的临床口服制剂几乎都集中在安全有效的口服渗透增强剂的开发上。尽管基于渗透增强剂的口服司美格鲁肽已成功上市，但其生物利用度仍低至1% ~ 2%。因此，开发成本低、简单、质量可控的口服蛋白平台将继续受到关注，并有助于促进其临床转化。
另一方面，透皮给药技术已从单纯依赖化学增强剂发展到具有刺激响应性的可穿戴设备。与小分子的透皮递送不同，大多数大分子蛋白的透皮递送方法依赖于对角质层完整性的物理破坏，如电穿孔和喷射注射。无针喷射注射可使胰岛素从皮下区域快速吸收进入血液循环，并已进入市场(目前处于4期试验)。然而，传统的物理技术，如超声、电穿孔和激光消融，需要专门的设备来实现透皮蛋白输送，不仅降低了患者的依从性，而且有潜在的皮肤损伤风险。近年来，微针已被应用于胰岛素、抗体和疫苗等多种生物制剂的透皮递送。MNs的临床试验集中于递送胰岛素、疫苗和抗体。MNs介导的疫苗接种技术可提高自愿接种依从性和疫苗接种率。与微核技术相关的挑战包括皮肤刺激，以及微核内药物剂量不足。此外，人们希望开发具有足够机械性能的微核材料，以穿透皮肤，确保成功的透皮给药，同时将皮肤组织损伤的风险降至最低。更重要的是，在大规模生产过程中，需要进一步的研究来证明微核递送系统的体内有效性和安全性。尽管临床转化面临诸多挑战，但我们期待通过强调该领域的最新进展，为下一代口服和透皮给药系统铺平道路。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202214795
来源：BioMed科技
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