南京工业大学研究生，南京工业大学研究生院
导语
烯酰胺，由于其独特的稳定性和亲核性，被广泛应用于多官能团化的含氮化合物及一系列结构复杂的烯烃和胺类砌块的合成。近年来，随着过渡金属（主要集中在Pd、Rh、Ir、Ru等）催化反应的发展，通过碳氢键活化的策略，已经陆续实现了烯酰胺化合物β-C(sp 2 )-H位点的芳基化、烯基化、炔基化、酰基化等一系列实用的化学转化。然而，烯酰胺的烷基化反应一直以来都是有机合成领域面临的重要挑战。南京工业大学胡绪红课题组利用廉价过渡金属铁盐催化烯酰胺与环丙醇的氧化交叉偶联反应，实现了烯酰胺的立体、区域选择性的烷基化反应，相关成果发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c03563）。
前沿科研成果
利用铁和空气为催化体系实现烯酰胺的选择性烷基化反应
随着过渡金属催化反应的发展，烯基C-H键官能团化反应在烯酰胺化学受到广泛。其中，烯酰胺的选择性β-C(sp2)-H烷基化仍是一大难题，目前为止仅有少数例子。除了董广彬课题组报道的铱催化烯酰胺与烯烃发生烷基化反应的方法以外，现有的策略通常需要预官能团化的底物，且在大多数情况下以热力学稳定的E构型的烷基化产物为主（图1a）。基于单电子转移策略，俞寿云、罗德平和Gillaizeau课题组分别报道了烯酰胺的α-羰基烷基化反应。李福伟课题组也实现了锰盐促进烯酰胺与1,3-二羰基化合物的直接氧化偶联反应。值得注意的是，烯酰胺的β-羰基烷基化反应仍较鲜见。此外，避免使用贵金属和预活化烷基前体，开发烯酰胺的Z式选择性的烷基化反应，成为烯酰胺化学领域的重要需求。
近年来，南京工业大学胡绪红课题组致力于廉价过渡金属催化的氧化偶联反应，先后开发了各种简单的铜盐或铁盐催化体系，无需配体的参与，实现了各种C-H键间的选择性交叉偶联反应。在此基础上，作者以易得的环丙醇为烷基自由基前体，实现了铁催化二级烯酰胺的区域、立体选择性的β-羰基烷基化反应，从而构建了有合成价值的γ,δ-不饱和酮化合物（图1d）。
图1. 烯酰胺的官能团化反应（图片来源：Org. Lett.）
作者以N-(1-苯基乙烯基)乙酰胺和1-苄基环丙醇为模板底物进行了条件筛选，发现以三乙酰丙酮铁作催化剂、三乙胺作碱、氧化锌作添加剂、空气作氧化剂，能以70%的最佳收率得到目标产物。作者首先考察了烯酰胺和环丙醇的底物适用范围。如图2所示，各种芳环和杂环取代的烯酰胺都能兼容该氧化体系，产物具有良好的立体选择性。
图2. 烯酰胺的适用范围（图片来源：Org. Lett.）
同时，各种取代的环丙醇衍生物，包括烷基和芳基取代物，都能以中等至较高的收率得到氧化偶联产物。为考察反应的实用性，在底物中引入复杂的药物分子和天然产物，并不影响反应的高效性（图3）。
图3. 环丙醇的适用范围（图片来源：Org. Lett.）
为了探究反应的可能机理，作者做了一系列机理研究实验（图4）。以三级烯酰胺为反应底物，在标准反应条件下，得到了绝对E式构型的烷基化产物，证明了烯酰胺里游离的N-H键在控制反应的立体化学中起着关键作用。自由基捕捉实验，证实了反应可能经历β-羰基烷基自由基中间体。由于环丙醇在过渡金属催化反应中，通常会原位产生α,β-烯酮。以α,β-烯酮替代环丙醇，仅以极低的收率得到了目标产物，因此排除了α,β-烯酮的中间体历程。
图4. 机理研究实验（图片来源：Org. Lett.）
最后，基于以上实验结果和文献报道，作者提出了可能的反应机理（图5）。环丙醇在碱性条件下，与铁(Ⅲ)盐发生单电子氧化，形成环丙氧基自由基Ⅰ。随后，发生开环反应生成β-羰基烷基中间体Ⅱ，再通过自由基加成得到苄基自由基Ⅲ。同时，作者推测：铁盐除了促进自由基的产生外，还作为Lewis酸与氮和氧原子配位，从而稳定了中间体的Z式构型，保证了反应的立体选择性。中间体IV经历单电子氧化生成苄基正离子V。最后，在碱的促进下，VI发生去质子化形成烷基取代的烯酰胺产物。
图5. 可能的反应机理（图片来源：Org. Lett.）
总之，胡绪红课题组实现了自由基介导烯酰胺与环丙醇的烷基化反应。该工作利用廉价的铁盐和空气作为催化体系，对环境友好，无需加入额外的配体，简单高效、高选择性地在烯酰胺的β-C(sp 2 )-H键上选择性引入β-羰基烷基片段。产物的进一步衍生化实验，为该反应的后续应用奠定了理论基础。该工作近期发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett. 2c03563）上，南京工业大学2020级硕士生张星为论文的第一作者，胡绪红教授为通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金委和江苏省科技厅的大力资助。
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