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手性γ-丁内酯并环结构广泛存在于多种天然产物中，构成了许多天然产物的核心骨架，其不对称合成研究一直是人们研究的热点。γ-丁烯内酯是插烯加成反应的常用原料，然而其参与的多组分不对称串联反应却很少被报道。近日，河北大学尤志浩课题组通过γ-丁烯内酯、亚甲基吲哚酮和硝基烯烃在一锅法中的形式[2+2+2]环化，建立了一种有机催化不对称合成γ-丁内酯并环化合物的新方法。相关成果在线发表于Org. Lett.,2022（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02920）。
γ-丁烯内酯参与的单步不对称插烯加成反应研究较为成熟，可通过与不同的亲电试剂反应，为γ-双取代丁烯酸内酯骨架化合物的构建提供了广泛的合成方法（图1. A）。同时，如果在参与反应的亲电试剂上引入潜在的亲核基团，则可与所得的丁烯酸内酯发生进一步的分子内Michael加成环化反应，从而实现一系列γ-丁内酯并环化合物的合成。
然而，在之前的报道中，该亲核基团通常为N或O等杂原子，而碳原子直接参与的环化反应却很少被报道（图1. B）。这可能是由于γ位新生成的季碳手性中心具有巨大的空间位阻，降低了α,β-不饱和内酯作为Michael受体的亲电活性。
最近，Albrecht课题组报道了8,8-二氰基庚烯和γ-丁烯内酯之间的非对映选择性[8+2]环加成反应，以较好的收率得到了丁内酯与碳环并合的产物。尽管作者探索了一些手性催化剂，但产物的对映选择性较差（J. Org. Chem.2022, 87, 5296）。因此，为了进一步拓展γ-丁烯内酯在不对称插烯反应中的应用，同时为丁内酯-全碳并环骨架的不对称构建提供新的方法，本文设计了一种以γ-丁烯内酯和两种不同的Michael受体为原料的多组分合成方案，设想通过”一锅法“插烯Michael/Michael/Michael步骤介导的形式[2+2+2]环化，实现目标化合物的不对称合成（图1. C）。
图1. 研究背景及课题设计策略（来源：Org. Lett.）
作者首先以当归内酯为原料，设计了以亚甲基吲哚酮和硝基烯烃为Michael受体的模型反应。通过对催化剂、溶剂、温度等条件的筛选，最终确定了以L-tert-Leucine衍生的叔胺硫脲4f为催化剂的最优反应条件。在最优条件下，作者各种底物的适用性范围进行了考察（图2）。当γ-丁烯内酯的γ位为脂肪族取代基时，该反应均能顺利进行，但芳基取代基的底物在该反应中不适用，未能得到对应的产物。不同取代的亚甲基吲哚酮和硝基烯烃底物在该反应中表现出了良好的适用性，在最优条件下均以较好的收率和对映选择性得到了相应产物。
图2. 底物适用范围（来源：Org. Lett.）
为了进一步拓展该方法的应用性，作者首先尝试了克级放大反应，所得目标产物5a同样具有优异的收率和对映选择性（图3. A）。随后，作者对产物进行了衍生化，在不同的还原或酸性条件下，得到了具有良好立体选择性的含-NH或-OH活性官能团的化合物6-9。作者通过对衍生产物8进行Ts保护，得到了环化化合物10，并通过X-Ray单晶衍射确定了产物10及其他相关化合物的绝对构型。
图3. 放大量实验及合成转化（来源：Org. Lett.）
作者对该[2+2+2]环化反应过程的机理推导，如图4所示。在催化剂4f的氢键作用下，底物1a和2a发生插烯Michael加成反应，并通过Re→Re过渡态（Ts-1）得到中间体M-1（3:2 dr，由 1 H-NMR测定）。作者推测：其非对映异构性来自于氧化吲哚结构3位的手性中心。当加入3a后，中间体M-1发生烯醇化并先后通过Re→Si和Re→Re过渡态（Ts-2），经Michael/Michael串联环化反应实现产物5a的高立体选择性合成。作者通过控制实验，对Ts-2过渡态的立体选择性控制进行了验证，确定了催化剂4f和手性诱导作用在该过程中的作用。
图4. 推测的可能的反应机理（来源：Org. Lett.）
综上，作者以三种易得的底物（γ-丁烯内酯、亚甲基吲哚酮和硝基烯烃）为原料，采用”一锅法“合成策略，通过有机不对称催化的插烯Michael/Michael/Michael形式[2+2+2]环化反应，高效实现了一系列含有螺环氧化吲哚结构的γ-丁内酯-环己烷并环化合物的不对称合成（高达95%收率，>99% ee）。同时，克级放大反应及活性官能团化衍生物的合成，进一步展示了该策略潜在的应用价值。
该工作以”Enantioselective Synthesis of Fused Butyrolactones via Organo-catalytic Formal [2 + 2 + 2] Annulation of γ-Butenolides, Methylene Indolinones, and Nitroolefins“为题发表在（Org. Lett.,2022, DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02920）上，该论文作者为Zhi-Hao You、Sheng Zou、Ya-Li Song、and Xue-Qing Song。
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